Role of berberine in ameliorating Schistosoma mansoni-induced hepatic injury in mice

BACKGROUND: Schistosomiasis is caused by helminth parasites of the genus Schistosoma. Berberine chloride (BER), an isoquinoline alkaloid, has been used in vivo for its antiparasitic, antioxidant and hepatoprotective properties. In this study, the protective effect of BER and praziquantel has been compared for the extent of schistosomiasis-induced oxidative stress in hepatic tissue of mice. RESULTS: S. mansoni was able to induce inflammation and injury to the liver, evidenced (i) by an increase in inflammatory cellular infiltrations, dilated sinusoids and vacuolated hepatocytes, (ii) by decreased levels of alanine and aspartate aminotransferases and increased levels of alkaline phosphatase, γ-glutamyl transferase in the liver homogenate, (iii) by increased production of nitric oxide and thiobarbituric acid reactive substances, and (iv) by lowered glutathione levels and decreased activities of catalase and superoxide dismutase, respectively. All these infection-induced parameters were significantly altered during BER treatment. In particular, berberine counteracted the S. mansoni-induced loss of glutathione and the activities of catalase and superoxide dismutase. CONCLUSION: Based on these results, it is concluded that berberine could ameliorate pre-existing liver damage and oxidative stress conditions due to schistosomiasis.

Impacto do tratamento com praziquantel na infecção por Schistosoma mansoni em adolescentes do município de São Lourenço da Mata, área endêmica da esquistossomose em Pernambuco / Impact of treatment with praziquantel on Schistosoma mansoni infection in adolescents from the municipality of São Lourenço da Mata, an endemic area of schistosomiasis in Pernambuco

A esquistossomose é uma das doenças parasitárias mais prevalentes no mundo, sendo a quimioterapia com praziquantel (PZQ) a principal estratégia adotada para seu controle. No entanto, faltam informações sobre o impacto da quimioterapia com PZQ sobre a infecção por Schistosoma mansoni nas condições enfrentadas pelos programas de controle, e ainda não há prova de princípio sobre o melhor regime de dosagem a ser utilizado. Um ensaio clínico randomizado duplo-cego foi realizado com o objetivo de avaliar o impacto do tratamento em dose única de PZQ 60 mg/kg na infecção por S. mansoni comparado à dose padrão de PZQ 40 mg/kg em adolescentes do município de São Lourenço da Mata. Um inquérito coproscópico preliminar selecionou indivíduos para a triagem e aqueles que se adequaram aos critérios de inclusão/exclusão foram recrutados e tratados com dose única de 40 mg/kg ou 60 mg/kg de PZQ. Inquéritos coproscópicos de acompanhamento foram realizados aos 21, 180 e 360 dias pós-tratamento. A prevalência e a intensidade de infecção foram comparadas nos quatro momentos do estudo nos dois grupos de tratamento utilizando tabelas de contingência (Qui-quadrado ou teste exato de Fisher) e ANOVA. A influência de outras variáveis no estudo foi avaliada através da análise de regressão logística. Um levantamento malacológico foi realizado para verificar a infecção natural da espécie hospedeira local, Biomphalaria straminea. A análise da distribuição espacial da infecção nos dois grupos antes e depois (180 e 360 dias) do tratamento foi realizada pela estimativa de densidade de kernel para a detecção de aglomerados de casos...

Abdominal ultrasound in the evaluation of fibrosis and portal hypertension in an area of schistosomiasis low endemicity

This study was undertaken in the municipality of Bananal, São Paulo, an endemic area for schistosomiasis with a prevalence under 10 percent and low parasite load among infected individuals. Our objective was to identify the clinical forms of schistosomiasis among 109 patients in whom the disease had been diagnosed through direct fecal analysis and who had been medicated with oxamniquine at the time of the Plan for the Intensification of Schistosomiasis Control Actions (1998-2000). These patients were submitted to an abdominal ultrasonography and fecal analysis by Kato-Katz method, four years, on average, after the end of the Plan. Five patients, whose abdominal ultrasound images were compatible with either peripheral or central periportal fibrosis and portal hypertension, were identified. None of the 109 patients presented Schistosoma mansoni eggs at fecal analysis. Ultrasonography is a sensitive, noninvasive diagnostic method that allows a better identification of the extent of liver involvement in schistosomiasis cases.

Este estudo desenvolveu-se no município de Bananal, São Paulo, uma área endêmica para esquistossomose com prevalência menor que 10 por cento e baixa carga parasitária nos infectados. Teve como objetivo a identificação de formas clínicas da esquistossomose mansoni através do exame ultra-sonográfico, em 109 pacientes diagnosticados parasitologicamente e medicados com oxamniquine, durante a realização do Plano de Intensificação das Ações de Controle da Esquistossomose mansônica (1998-2000). Foram utilizadas a ultra-sonografia abdominal e exames de fezes (Kato-Katz) realizados após o término do plano, quatro anos em média. Nesta casuística, foram identificados cinco pacientes com imagens ultra-sonográficas abdominais compatíveis com fibrose periportal periférica ou central e hipertensão portal, além da negatividade de todos os exames parasitológicos nos 109 pacientes. A ultra-sonografia, um método de diagnóstico sensível e não invasivo, possibilitou a identificação de casos com comprometimento hepático em uma área de baixa endemicidade para esquistossomose mansoni.

Significance of bile-duct changes in schistosomiasis

A literatura registra que os ductos biliares intra-hepáticos são lesados no curso da esquistossomose, tanto experimental como humana, mas não existe avaliacão quantitativa de tais lesões nos vários estágios da infeccão, nem da sua repercussão funcional ou do seu comportamento frente ao tratamento curativo da parasitose. Para avaliar estes parâmetros, os camundongos com infeccão por 50 cercárias do Schistosoma mansoni foram submetidos à biópsia hepática na fase recente da infeccão (9 semanas) e, em seguida, os animais foram tratados com praziquantel (400mg/kg pc). Controles infectados e não infectados foram incluídos. Durante a 19ª semana pós-infeccão todos os animais foram sacrificados. A contagem dos ductos biliares revelou a presenca de uma hiperplasia ductal nos animais infectados em relacão aos controles intactos (p<0,007), a qual não regrediu significativamente após a terapia antiparasitária (p>0,05). Animais infectados e não tratados exibiram lesões ductais que não diferiram quantitativa ou qualitativamente dos tratados. As concentracões séricas de bilirrubinas (total e direta) e gama-glutamil-transpeptidase (g-GT) não mostraram diferencas significativas para os animais dos vários grupos. Em conclusão, os ductos biliares mostram uma resposta proliferativa face às alteracões de vizinhanca provocadas pelo S. mansoni nos espacos porta mas, embora bem evidentes histopatologicamente, tais lesões carecem de significado funcional ou prognóstico.

Regressão da fibrose hepática / Regression of hepatic fibrosis

Durante muito tempo, se acreditou que a fibrose hepática extensa e de longa duracão fosse um processo irreversível. As investigacões sobre o comportamento da fibrose hepática, nas formas avancadas da esquistossomose, vieram abalar este conceito e hoje em dia está se estabelecendo a nocão de que qualquer fibrose é reversível, inclusive aquela associada à cirrose hepática. O problema é identificar sua causa e removê-la. Embora, a fibrose hepática tenha per se pouca significacão fisiopatológica, sua gravidade está relacionada com as alteracões vasculares que ela encerra. O que dá ao assunto primordial importância são os indícios até aqui obtidos de que, a regressão da fibrose costuma se acompanhar de uma remodelacão das alteracões vasculares no seu interior. Mas, há peculiaridades relativas ao tipo anatômico e ao papel fisiológico que certas fibroses exibem, e tais peculiaridades podem interferir com o processo regressivo da mesma, o que pode significar que por vezes a fibrose pode se tornar permanente. Esses assuntos, alguns deles controversos, são aqui apresentados e discutidos.

Comparative clinical and ultrasound study of egg-negative and egg-positive individuals from Schistosoma mansoni low morbidity endemic areas, and hospitalized patients with hepatosplenic disease

Duzentos e vinte e três indivíduos de área endêmica de baixa morbidade para esquistossomose e nove pacientes hospitalizados com a forma hepatoesplênica foram submetidos ao exame de fezes e clínico e à ultra-sonografia do abdômen. De acordo com os resultado dos exames de fezes e do ultra-som eles foram agrupados do seguinte modo: G1 - 63 indivíduos sem ovos de Schistosoma mansoni nas fezes; G2 - 141 indivíduos apresentando ovos de Schistosoma mansoni nas fezes, sem ecogenicidade periportal. G3 — 19 indivíduos com ovos de Schistosoma mansoni nas fezes e ecogenicidade periportal entre 3-6mm.; G4 — 9 pacientes hepatesplênicos com ecogenicidade periportal > 6mm. Pelo exame físico do abdômen, a hepatomegalia na linha hemiclavicular direita foi constatada em G1, G2 E G3, respectivamente, em 11,1, 12,1 e 26,3%. Nos grupos G1, G2 e G3, houve espessamento periportal somente em esquistossomáticos (8,5%). Alterações patológicas leves em pacientes, as quais não puderam ser detectadas pelo exame clínico, foram evidenciadas no fígado pelo ultra-som e podem ser devidas à fibrose. O grau de fibrose periportal leve foi diminuído em 57,9% dos pacientes 12 meses após tratamento da esquistossomose com oxamniquine. Na ultra-sonografia, a média da medida do lobo esquerdo do fígado dos indivíduos de G3 foi maior que a de G1 e, a de G4 maior que a de G1 e G2. O tamanho médio do baço de G4 foi significativamente maior que o dos outros grupos e o de G3 foi maior que o de G1 e G2.

Quantitave and qualitative interferences of pentoxifillyne on hepatic Schistosoma mansoni granulomas: effects on extracellular matrix and eosinophil population

Mast cells and eosinophils actively participate in tissue repair and are prominent components of Schistosoma mansoni granulomas. Since pentoxifillyne (PTX) is an immunomodulatory and antifibrotic substance, we aimed to characterize, by morphological techniques, the effect of this drug on fibrosis developed inside murine hepatic schistosomal granulomatous reaction, beyond the quantification of eosinophil and mast cell populations. The drug (1 mg/100 g animal weight) was administrated from 35 to 90 days post-infection, when the animals were killed. The intragranulomatous interstitial collagen network was analyzed by confocal laser scanning microscopy, the number of eosinophils and mast cells was quantified and the results were validated by t-student test. Treatment did not interfere on the granuloma evolution but caused a significant decrease in the total and involutive number of hepatic granulomas (p = 0.01 and 0.001, respectivelly), and in the intragranulomatous accumulation of eosinophils (p = 0.0001). Otherwise, the number of mast cells was not significantly altered (p = 0.9); however, it was positively correlated with the number of granulomatous structures (r = 0.955). In conclusion, PTX does not affect development and collagen deposition in S. mansoni murine granuloma, but decreases the intragranulomatous eosinophil accumulation possibly due to its immunomodulatory capability, interfering in cellular recruitment and/or differentiation

Surgical hepatosplenic mansonic schistosomiasis in adolescents: repercussions of the post-treatment schistosomotic burden on the hepatic functional reserve

Schistosomiasis mansoni affects the hepatic functional reserve. Clinical treatment with oxamniquine is not 100 percent effective and there has been found strain of this parasite resistant to this drug. The aims of this investigation were: (1) to examine the presence of residual parasite burden after medical and surgical treatment on adolescents with surgical schistosomiasis mansoni and (2) to assess the effect on the hepatic functional reserve in patients with and without residual infection. Twenty nine children with hepatosplenic schistosomiasis mansoni and bleeding esophageal varices were treated with oxamniquine. They underwent splenectomy, ligature of the left gastric vein and autologous implantation of spleen tissue into the greater omentum. After a mean post-operative follow up of five years they underwent rectal biopsy for schistosomotic egg search. They were divided in patients with and without infection. In 20 patients the submucosal egg search was negative, however, in 9 it was positive. The hepatic functional reserve in the patients without infection was as follows: 17 were Child-Pugh A and 3 Child-Pugh B. In the patients who were still infected 6 were Child-Pugh A and 3 Child-Pugh B. The chi2 analysis of the hepatic functional reserve showed chi2 = 3.19 - p= 0.07. From the results the following conclusion can be drawn: residual infection or reinfection in the follow up period had not interfered with the distribution of the hepatic functional reserve of the patients in this series. However, there was a trend for a decrease of this parameter in patients with residual infection

Parasitological, pathological and functional studies on the effects of IFN alpha 2b in murine hepatic schistosomiasis.

The effects of different doses of Interferon alpha 2b (IFN alpha 2b), alone and in combination with praziquantel (PZQ), on hepatic schistosomiasis were tested. An experimental murine model of hepatic schistosomiasis was used. Four parameters were assessed; hepatic fibrosis by estimation of OH-proline content/g dry weight liver, hepatocyte proliferative activity by the PCNA/LI, schistosomal egg load by digesting parts of the liver by KOH and hepatocyte function by measuring parenchymal liver enzyme levels. IFN alpha 2b was found to increase hepatic fibrosis in a dose dependent manner both alone and in combination with PZQ. An augmentation of the regenerative activity of the liver was observed. A reduction in the number of the granulomas and egg counts was observed only when PZQ was added. However, no effect on the size of the granulomas was observed apart from the normal process of modulation. Caution should be exercised when treating patients with concomitant hepatic schistosomiasis and hepatitis with IFN alpha 2b as it increases both hepatocyte regenerative activity and hepatic fibrosis; two main components of cirrhosis.

Antiamoebic activity of 3,3'-fluro-4,4'-di-(pyrrolidine-2-ylidene amino)-diphenyl (liroldine), against experimentally infected intestinal and hepatic amoebiasis.

HL 707, Liroldine, a novel synthetic compound, was found effective against both extraintestinal and intestinal amoebiasis in animal models. Its activity against hepatic infection in golden hamsters is comparable with that of different derivatives of nitroimidazoles used for human treatment. Against intestinal amoebiasis in Wistar rats, the activity was superior to nitroimidazoles and chloroquine. Paramomycin was comparable and diloxanide furoate was marginally superior. The comparative in vitro and in vivo studies with standard marketed drugs and Liroldine indicate an excellent profile of the compound against experimental amoebiasis. LD50 of Liroldine determined in mice is 910 mg/kg x 1, po and 940 mg/kg x 1 ip).

Sobre a reversäo da fibrose hepática esquistossomótica após terapêutica específica: estudo histológico / On the reversison of Symmer's fibrosis after specific therapeutics: histological sutdy

Surgical liver biopsies of patients of both sexes, between 18 and 72 years old, with the compensated hepatoesplenic form of schistosomiasis mansoni, previously treated with oxaminique (Mansil) were studied by histological and immunohistochemical methods. Although the search for parasites and/or granulomas was negative in all specimen studied, the portal fibrosis remained.

role of early treatment with cyclooxygenase inhibitors and praziquantel on bilharzial hepatic collagenosis in mice

In this work, the effect of praziquantel [PZ and acetyl salicylic acid [ASA]-a cyclooxygenase inhibitor had been tried individually and combined to study their effects on both serum and liver hydroxyproline [HP] as an indicator of liver fibrosis in bilharzial mice. PZ given early in the sixth week post infection, in two doses two weeks apart was found to reduce significantly both serum and liver HP. Histopathological changes of the liver indicted no fibrosis in the portal tracts with a strong immune reaction in the form of granulomas and kupffer cells as well as secondary follicles in the spleen. ASA in two different timing schedules [on early; third week post infection and another late; sixth week post infection] in three doses/week for two weeks, reduced significantly both serum and liver HP with more pronounced effects with the late course of ASA. This effect of ASA is possibly by its prostaglandin synthesis blocking effect. Histopathological changes with ASA showed mostly the hepatotoxic effect of salicylates with minimal fibrosis in the portal tract. When PZ was combined with ASA, and both were given on the sixth week post infection, the most significant reduction of both serum and liver HP was produced and the histopathological changes coincided properly with the biochemical changes, where the number and size of granulomas were the least, with minimal damaging effect on hepatocytes

Liver morphology with enphasis on bile ducts changes and survival analysis in mice submitted to multiple Schistosoma mansoni infections and chemotherapy

Numa tentativa de estar o mais próximo possível a pacientes infectados e tratados nas áreas endêmicas de esquistosomose (S. mansoni) e também para obter um período mais longo de seguimento, camundongos foram repetidamente infectado com um número baixo de cercarias. Dados de sobrevivência e variáveis histológicas tais como granuloma esquistosomótico, alteraçöes portais, necrose hepatocelular, regeneraçäo hepática, pigmento esquistosomótico, fibrose periductal e principalmente, alteraçöes dos ductos biliares foram analisados nos animais infectados tratados e näo tratados. Aa terapêutica por oxamniquina ns animais repetidamente infectados prolonga a sobrevivência de maneira singificante (Chi-quadrado 9,24, p = 0,0024), portanto confirmando resultados anteriores com um modelo semelhante mas com um período mais curto de seguimento. Ainda, a mortalidadade decresce rapidamente depois do tratamento, sugerindo uma abrupta reduçäo na gravidade das lesöes hepáticas. O fígado foi anida estudados sob o ponto de vista morfológico imunohistoquímico. Fibrose portal, com um quadro que lembra a fibrose humana do tipo Symmers está presente na fase tardia da infecçäo. As alteraçöes de ductos biliares säo muito próximas daquelas descritas na esquistosomose manônica humana. Antígeno esquistomótico foi observado e, uma célula isolada do revestimento alterado de ductos biliares. A patogênese das alteraçöes ductais e sua possível relaçäo com a infecçäo parasitária e/ou seus antígenos foi discutida

Reduction of morbidity in hepatosplenic schistosomiasis mansoni after treatment with praziquantel: a long term study

Quarenta e dois paciente esquistossomóticos hepatosplênicos, tratados com praziquantel, foram acompanhados por cinco anos. Metade dos pacientes recebeu duas doses de 25 mg/Kg dadas com intervalos de 4 horas. A taxa de cura, de acordo com os exames de fezes pelos métodos de Hoffman cols e de Kato-Katz, durante 12 meses foi de 83,3%. Nos casos com cura incompleta, os ovos contados nas fezes foram muito reduzidos. A funçäo hepática, estimada pelo nível, no soro, de aspartato aminotransferase, alamina aminotransferase, gama glutamiltransferase e fosfatase alcalina bem como, de albumina e gama globulina mostrou acentuada melhora após um ano. Hepatomegalia foi realizada em 81,0% dos pacientes e esplenomegalia em 78,8%. A regressäo do baço foi completa em 15,1% do total e em 18,5% daqueles com forma hepatosplênica compensada. Como resultado destas observaçöes, os autores recomendam tratamento precoce com medicaçäo antiesquistossomótica com oxamniquine ou praziquantel para interromper a progressäo da doença e reduzir hepatomegalia e esplenomegalia

Action of colchicine on hepatic schistosomal granuloma

Amorphous material and altered collagen fragments within dilated secretory vesicles and cisternae of fibroblast cytoplasm were the main ultrastructural changes seen in hepatic periovular granulomas formed in mice infected with Schistosoma mansoni and treated with colchicine. Despite promoting ultrastructural changes in the fibroblasts found in hepatic periovular granulomas, colchicine administration to infected mice did not significantly change the light microscopic appearance of the hepatic schistosomal lesions, did not diminish the amount of total hepatic collagen, and did not change the collagen isotypes in the granulomas, as observed after a comparative study with non-colchicine treated infected control mice. When administered to mice two weeks after curative treatment of schistosomiasis with praziquantel, colchicine did not seem to increase extracellular collagen degradation or to induce a more rapid resorption of hepatic periovular granulomas, although still promoting ultrastructura alterations in fibroblasts

Tratamiento de las parasitosis hepáticas / Treatment of parasitic liver diseases

Si bien la mayoría de las enfermedades parasitarias, primárias o secundarias del hígado tienen en la actualidad tratamiento con medicamentos,las características de mercado farmacéutico venezolano han generado la desaparición de algunos productos tal como la emetina, niclosamina, quinacrina y tiabendazol o la nunca aparición como es el caso de la diloxanida. La peculiaridad del mercado venezolano consiste en la inexistencia de tratados internacionales que reconozcan las patentes internacionales, generalmente en manos de grandes compañias transnacionales. Esto ha permitido que laboratorios nacionales importan materia prima, generalmente de Italia y Japón y empaquen el producto en el país. Al mismo tiempo la política del Estado de Congelamiento y control de precios ha determinado que algunas casas farmacéuticas retiren productos del mercado. De esta manera, se han conjugado dos elementos, política del Estado y política de las casas farmacéuticas, que han generado la inexistenciad e productos de elección o alternos para el tratamiento de las parasitosis. El Estado, a través del Ministerio de Sanidad distribye la medicación contra la malaria, tuberculosis y lepra. Sin embargo los programas de prevención y control sanitarios, se han visto seriamente afectados por la crisis económica y de estructura de los organismos dispensadores de salud, tal como se refleja en la grave situación de la malaria en el país y la reaparición de esquistosomiasis en áreas previamente saneadas. La alternativa de un Laboratorio Nacional para la producción de los medicamentos en el país, se ha quedado en manos de la intención y propósitos políticos pero ho ha concretado en nada. De esta manera, al acercarnos al año 2000, las perspectivas son desfavorables para la Salud en relación con las enfermedades parasitarias. Pareciera que estuviéramos avanzando hacia atrás

Treatment of acute experimental schistosomiasis

A model of acute schistosomiasis of the mouse was used to observe whether curative treatment would be followed by an enhancement of the hepatic and splenic lesions, as a consequence of the massive destruction of worms and eggs within the portal system. Mice infected with 50 cercariae of Schistosoma mansoni were treated with both oxamniquine and praziquantel on the 50th day of infection and submitted to a sequential histologic examination from the 2nd to the 45th day after treatment. Although severe focal lesions due to dead and disintegranting worms were present in the livers of the treated animals, no aggravation of the general changes (reative hepatitis and splenitis, or periovular granulomas) was seen in comparison with a control non-treated group. Of 50 animals treated during the acute phase of schistosomiasis only one died espontaneously, while 16 ou of 30 infected controls died before the end of the experiment. The present investigation indicates that curative treatment during the acute phase of schistosomiasis does not enhance previous lesions at first and results in progressive disappearance of the lesions starting six days following chemotherapy

A forma hepatoesplênica da esquistossomose contribuiçöes à história natural / Hepato-splenic form of the schistosomiasis contributions to the natural history

Foi realizado um estudo prospectivo de acompanhamento clínico, em 100 pacientes, da forma hepatoesplênica com hipertensäo portal de etiologia esquistossomótica, com a finalidade de melhor esclarecimento sobre a sua evoluçäo natural, focalizando principalmente a rotura das varizes esofagianas. Em todos os pacientes foi realizada a terapia específica da E.M. com a oxamnniquine. A idade e o sexo näo apresentam correlaçäo estatisticamente significativa com o evento hemorrágico. O volume do baço näo aprasentou valor prognóstico, poi o seu tamanho näo manteve correlaçäo estatisticamente significante com o evento hemorrágico. Quanto à correlaçäo entre HDA e o calibre das varizes esofágicas, em apenas um paciente as varizes eram de fino calibre, porém nos demais elas eram de grosso e médio calibres. Devido ao pequeno número de pacientes com HDA analisados, o estudo estatístico ficou prejudicado. Houve regressäo completa das varizes esogagianas, do baço e do fígado com cinco pacientes. Em quatro a regressäo foi parcial. Todos eram jovens abaixo de 17 anos. A hemorragia digestiva ocorreu em 13 pacientes (20% do grupo controlado). Dois pacientes evoluiram para o óbito, dando uma taxa de mortalidade de 15,38%. A taxa de risco de se manter o grupo EHE sem antecedentes de HF+DA em acompanhamento clínico apresentou a mortalidade de 3% devido ao sangramento varicoso